Dopo la canonizzazione del Santo, nel 1519, la primitiva idea di una piccola chiesa cedette all'altra di creare un luogo di culto sempre più spazioso e accogliente, capace di soddisfare la devozione dei fedeli. Gli spazi utilizzati per i fabbricati aumentarono sempre più, rispetto all'originaria grotta, luogo naturale scelto dal Santo per la sua vita eremitica.
La costruzione, che si sviluppa sulle due sponde del torrente Isca, unite da un ponte sul quale sorgono le abitazioni dei frati, sembra accogliere in un mistico abbraccio di fede e di carità i pellegrini, che vengono così immersi nella spiritualità che da questo luogo promana.
La chiesa e gli edifici annessi subirono la violenza devastatrice dei Turchi il 2 luglio 1555 e nel secolo successivo la chiesa, dall'originario gotico, semplice ed umile, passò a strutture barocche, di recente rimosse per riportare l'originario gotico.
Nel corso dello stesso secolo, alla chiesa venne annessa una cappella dedicata al Santo, che racchiude anche alcune reliquie, alle quali nel 1935 si unirono pochi frammenti delle ossa, scampate al rogo che gli Ugonotti nel 1562 fecero dei resti mortali di Francesco.
Nel contesto della guerra di religione, la profanazione della tomba di san Francesco di Paola e l'incendio del suo corpo furono una rivalsa degli Ugonotti contro i religiosi Minimi allora in prima fila nella lotta contro le eresie. Nel 1921 il Santuario di Paola, inoltre, fu insignito da Benedetto XV del titolo di Basilica minore.